تحقیق مقاله ساختار میتوکندری در انسان و نقش آن در ایجاد بیماری های مختلف میتوکندری

مقدمه:

اولین گزارشات در ارتباط با ساختارهای درون سلولی شبه میتوکندری به 150 سال پیش برمی‌گردد. واژه میتوکندری که از دو کلمه یونانی mitos بمعنی نخ یا رشته و chondros به معنی گرانول منشا گرفته است؛ برای اولین بار صد سال پیش مورد استفاده قرار گرفت. عملکرد اصلی این ارگانل کروی یا میله‌ای شکل که صدها عدد از آن در یک سلول وجود دارد، فسفریلاسیون اکسیداتیو است؛ بعبارت دیگر اکسیداسیون سوبستراها به Co2 و آب و فراهم کردن ترکیب پرانرژی ATP برای سلولها؛ و به همین دلیل است که میتوکندری را نیروگاه یا موتورخانه سلول نیز می‌نامند. بیماریهای دژنراتیو بسیار زیادی تا به امروز با نارسایی‌ها و اختلالات میتوکندری مرتبط شده‌اند. این بیماریها می‌توانند در اثر موتاسیون در DNA میتوکندری و یا DNA هسته ایجاد شوند. اولین بیماریهای میتوکندریایی که در سطح ملکولی درک شدند؛ در یک بیمار CPEO (فلج مزمن پیشرونده عضلات چشمی خارجی) و KSS (سندرمkearns-sayre) گزارش شدند. در همان زمان wallace موتاسیونی نقطه‌ای را در ژن ND6 گزارش کرد که با LHON (نوروپاتی چشمی ارثی لبر) مرتبط است. در سال 1990، دوموتاسیون جدید، یکی در ژن لایزیل- tRNA در سندرم MERRF و دیگری در ژن لوسیل - tRNA در سندرم MELAS گزارش شدند. طیف فتوتیپی بیماریهای میتوکندریایی از میوپاتی‌های نادر تا بیماریهای متعدد را شامل می‌شود. برخی موتاسیونهای mtDNA، علائم و نشانه‌های منحصر و ویژه‌ای دارند؛ مثل جهش‌های اشتباهی که موجب نوروپاتی چشمی ارثی لبر می‌شوند در حالیکه بقیه تظاهرات مولتی سیستم متنوعی را شامل می‌شوند مثل جهش‌های حذفی که موجب CPEO می‌شوند. بیماریهای میتوکندریایی بواسطه وراثت مادری، وراثت منرلی و نیز نوترکیبی‌های دوتایی نو، قادر به انتقال می‌باشند. این پیچیدگی ژنتیکی از این حقیقت ناشی می‌شود که میتوکندری از حدود 1000 ژن که در بین ژنوم میتوکندری  و هسته پخش شده‌اند، تشکیل شده است. علاوه بر این بیماریهای میتوکندریایی غالباً شروع تاخیری و یک دوره پیش رونده دارند که احتمالاً از تجمع جهش‌ های سوماتیک mtDNA در بافت‌های post-mitotic حاصل شده‌اند. این موتاسیونهای سوماتیک mtDNA همچنین در سرطان و پیری نیز نقش دارند. اگرچه بیماریهای میتوکندریایی هر ارگانی را ممکن است درگیر کنند اما این بیماریها غالباً CNS، عضلات اسکلتی، قلب، کلیه و سیستم‌های اندوکرین را تحت تاثیر قرار می‌دهند. علت این پیچیدگی‌های فتوتیپی، نقش مهم میتوکندری در انواع پروسه‌های سلولی شامل تولید انرژی سلولی بوسیله فسفریلاسیون اکیداتیو، تولید گونه‌های سمی فعال اکسیژن (ROS) بعنوان یک محصول جانبی در فسفریلاسیون اکسیداتیو و تنظیم شروع آپوپتوزاز طریق فعال شدن نفوذپذیری پورهای انتقالی میتوکندری (mtPTP) است. (19، 20 و 24)

ساختار میتوکندری :

میتوکندری  واجد یک غشای بیرونی و یک غشای داخلی است که دو فضای داخلی را ایجاد می‌کنند: ماتریکس داخلی و فضای بین دو غشا که بسیار باریک است. غشای داخلی چین‌خورده و تعداد زیادی کریستا ایجاد می‌کند که کل سطح آنرا بمقدار زیادی افزایش می‌دهد. سطح وسیع غشای داخلی، آنزیم‌های دستگاه مولد انرژی میتوکندریایی (زنجیره تنفسی) را در خود جای داده است. ماتریکس میتوکندری  واجد نسخه‌های یکسان متعددی از ژنوم میتوکندری، ریبوزوم‌های ویژه میتوکندری (میتوریبوزوم)، tRNAها و آنزیم‌های متنوعی است که برای بیان ژنهای میتوکندری مورد نیازند. (20)

ژنوم میتوکندری انسان:

 حضور DNA در میتوکندری  در سال 1963 و با استفاده از میکروسکوپ الکترونی مشخص شده است. DNA میتوکندریایی انسان یک ملکول مدور بسته دو رشته‌ای با 16569 جفت نوکلئوتید است. دو رشته mtDNA که به رشته‌های H (سنگین) و L (سبک) معروفند، یک عدم تقارن غیر معمول در ترکیب بازهایشان دارند. زنجیره H غنی از پورین است در حالیکه زنجیره L غنی از پیریمیدین می‌باشد. سبک و سنگین به تحرک متفاوت رشته‌ها در گرادیانهای سزیم کلراید قلیایی اطلاق می‌شود. mtDNA انسان یکی از متراکم‌ترین و فشرده‌ترین بخش‌های اطلاعات ژنتیکی است. در mtDNA، اینترون وجود ندارد و حتی بعضی از ژنهای آن هم‌پوشانی دارند. DNA میتوکندریایی انسان واجد ژنهایی برای سیزده پروتئین (که همگی زیر واحدهای کمپلکس‌های آنزیمی زنجیره تنفسی هستند)، 22 tRNA و دو rRNA است. پلی‌پپتیدهایی که توسط mtDNA کد می‌شوند عبارتند از: هفت زیر واحد از 42 زیر واحد تشکیل‌دهنده کمپلکس I که عبارتند از: ND5, ND4 , ND3, ND­2, ND1  وND6 یک زیرواحد از یازده زیر واحد تشکیل دهنده کمپلکس III که همان cyt b است؛ سه زیر واحد از 13 زیر واحد کمپلکس IV که عبارتند از: COI (سیتوکروم c اکسیداز)، و COII ؛ دو زیر واحد از 16 زیرواحد کمپلکس V که عبارتند از: ATPase6 و ATPase8. سایر زیرواحدهای پروتئینی کمپلکس‌های زنجیره تنفسی و نیز دیگر پروتئین‌های میتوکندری، توسط ژنوم هسته کد شده و سپس به میتوکندری منتقل می‌شوند (حدود 1000 پلی‌پپتید). هر میتوکندری واجد 10-2 کپی از DNA میتوکندری است. میتوکندریها از این نظر که تحت کنترل دو سیستم ژنتیکی DNA هسته و DNA میتوکندری هستند، در بین ارگانل‌های سلولی منحصر بفردند. توالی نوکلئوتیدی mtDNA ، 6 تا 17 برابر سریعتر از توالی‌های ژنی DNA هسته‌ای باز می‌شوند؛ دلایل متعددی در این مورد ارائه شده است: میتوکندریها فاقد سیستم‌های ترمیمی DNA موجود در هسته هستند که این امر موجب کارآیی کم میتوکندریها در ترمیم آسیب DNA می‌شود؛ هیستونها در میتوکندری وجود ندارند؛ میتوکندریها بیش از 90% اکسیژنی را که به سلول وارد می‌شود، مصرف می‌کنند و بنابراین رادیکالهای آزاد اکسیژن ترجیحاً موجب آسیب DNA میتوکندری می‌شوند. میزان بالای جهش در mtDNA، موجب ایجاد RFLPهای متعدد، واریانت‌های نوکلئوتیدی ناحیه کد کننده و ناحیه کنترل کننده، واریانت‌های کنفورماسیونی و واریانت‌های طولی می‌شود. واریانت‌های پلی‌مورفیک با ریشه قومیتی و جغرافیایی نمونه‌ها مرتبطند. این مساله احتمالاً به این دلیل است که جهش‌های mtDNA در جریان پراکنده شدن اجداد مادری، هنگامی که زنان به بیرون از آفریقا و به اقلیم‌ها و قاره‌های مختلف مهاجرت کردند، انباشته شده‌اند. (16، 20 و 34)

میتوکندریها نیمه خودمختار هستند:

از آنجائیکه میتوکندریها قادر به همانندسازی ژنوم خود بوده و سیستم‌های همانندسازی، رونویسی و ترجمه مربوط به خود را دارا هستند؛ لذا آنها در داخل سیتوپلاسم سلول انسان مثل ارگانیسم‌های نیمه مستقل عمل می‌کنند. (20 و 34)

میتوکندریها وراثت مادری دارند:

 وراثت mtDNA متفاوت از وراثت هندسی ژنهای هسته‌ای بوده و در انسان کاملاً مادری است. انتقال پدری mtDNA در مردان، حتی با استفاده از متود ICSI (تزریق داخل سیتوپلاسمی اسپرم)، نیز نشان داده نشده است. این مساله تا حدود زیادی ناشی از این حقیقت است که تخم پستاندار واجد حدود یکصد هزار میتوکندری و mtDNA است، در حالیکه اسپرم واجد حدود یکصد mtDNA است. mtDNAهای اسپرم در هنگام باروری به زایگوت داده می‌شود؛ که در پیوندهای بین گونه‌ای خاص باقی می‌ماند. با این حال در پیوندهای درون گونه‌ای میتوکندریهای اسپرم بطور انتخابی حذف می‌شوند. این حذف با این کشف که میتوکندریهای اسپرم بایوبیکوئیتین نشاندار می‌شوند، مرتبط است. احتمالاً یوبیکوئیتین میتوکندریهای اسپرم را نشانه‌گذاری می‌کند تا هنگام ورود به اووسیت تجزیه شوند. (17، 24 و 34)

هنزوپلاسمی و تفکیک رپلیکاتیو:

 موقعی که یک جهش در mtDNA سلول رخ دهد، جمعیت مخلوطی از ملکولهای نرمال و موتانت در داخل سلول بوجود می‌آید که این پدیده را هتروپلاسمی می‌گویند. اینکه در موقع تقسیم سلول mtDNA موتانت به کدام سلول دختر منتقل شود، شانسی است. بنابراین درصد mtDNA جهش یافته در رده‌های سلولی مختلف می‌تواند به طرف موتانت خالص یا نرمال خالص (هموپلاسمی) پیش رود. این فرایند به تفکیک رپلیکاتیو معروف است. مادران با mtDNA هتروپلاسمیک نسبتهای متفاوتی از mtDNA نرمال و جهش یافته را به فرزندان منتقل می‌کنند. در اغلب اختلالات میتوکندریایی ناشی از موتاسیونهای نقطه‌ای و حذفی، مخلوطی از mtDNA وحشی و موتانت یافت می‌شود.در هیبریدهای سلولی سوماتیک بین رده های سلولهای انسانی ترانس فورمه، جهت تفکیک ظاهراً تصادفی است. با این حال اگر هیبریداسیون بین سلولهای هلا و فیبروبلاست‌های دیپلوئید و یا بین سلولهای هلا و رده‌های سلولی لنفوبلاستی باشد، mtDNAهای هلا ترجیحاً از دست می‌روند که علت این تفکیک رپلیکاتیو جهت‌دار، مشخص نیست. ممکن است این مساله از نظر کلینیکی مهم باشد چرا که گزارش شده است که در سلولهای واجد موتاسیون tRNA بیماریزای MELAS 3243 G ، mtDNAهای وحشی بطور انتخابی از بین می‌روند و mtDNAهای جهش یافته ترجیحاً باقی می‌مانند. به هر حال قوانین تعیین کننده این تفکیک جهت‌دار mtDNA و فاکتورهای موثر در آن هنوز شناخته نشده‌اند. (20، 24، 34 و 50)

نوترکیبی mtDNA :

از سالها قبل شواهدی مبنی بر اینکه مخلوط شدن mtDNA در داخل سلولهای سوماتیک ممکن است نوترکیبی ایجاد کند، وجود داشته است. هر چند تعداد دفعات نوترکیبی در سلولهای کشت شده پستانداران کم است، اما نوترکیبی‌های درون ملکولی ممکن است مکرراً رخ دهند . اگر یک mtDNA واجد حذف به سلول زایای موش ماده وارد شود، منجر به ایجاد استرینی از موش می‌شود که در آن فرزندان واجد mtDNA‌های نرمال و واجد حذف هستند. ملکولهای دوپلیکیت نیز افزایش می‌یابند که به نظر می‌رسد از ترکیب ملکولهای نرمال و واجد حذف بوجود آمده باشند. با این حال هیچ مشاهده‌ای مبنی بر وجود نوترکیبی در بین رده‌های مختلف mtDNA انسانی وجود ندارد. بنابراین احتمالاً در بین رده‌های mtDNA انسانی، نوترکیبی رخ نمی‌دهد. شاید علت این مساله حذف میتوکندریها و mtDNAهای اسپرم توسط اووسیت از طریق تجزیه با واسطه یوبیکوئیتین باشد. در نتیجه رده‌های مختلف mtDNA انسانی، از نظر فیزیکی جدانگه داشته می‌شوند و هرگز از نظر فیزیکی آنقدر با هم تماس ندارند که منجر به نو ترکیبی شود. (20-24)

کامل شدن (complementation) mtDNA :

 به نظر می‌رسد که میتوکندریها و mtDNA‌های داخل یک سلول در هم ادغام می‌شوند و این ادغام موجب می‌شود تا ژنوم‌های mtDNA همدیگر را به صورت ترانس تکمیل کنند. این پدیده اولین بار با ادغام دو سلول انسانی با همدیگر و تشکیل هیبرید، نشان داده شده است. هر چند مشاهدات متعددی ادغام داخل سلولی میتوکندریها و تکمیل شدن mtDNA را تایید می‌کنند، اما تحقیقات بیشتری جهت توصیف این پدیده نیاز است.(20)

میزان بالای موتاسیون در mtDNA :

میزان موتاسیون mtDNA بسیار بیشتر از ژنهای هسته‌ایست. مقایسه تنوع توالی ژنهای nDNA و mtDNA که در آنزیم‌های یکسانی عمل می‌کنند، نشان می‌دهد که ژنهای mtDNA حدود 17-10 برابر سریعتر از ژنهای nDNA متحول می‌شوند. این سرعت بالای تغییر توالی ناشی از تجمع طیف وسیعی از پلی‌مورفیسم‌های توالی mtDNA، در رده‌های مختلف افراد مونث در جمعیت انسانی است. هر چند پلی مورفیسم‌های mtDNA  شایعند، اما آنها بایستی خنثی و بی‌اثر باشند تا بوسیله تغییر تدریجی ژنتیکی در جمعیت ایجاد شوند. با این حال موتاسیونها تصادفی هستند و با در نظر گرفتن اینکه اغلب نوکلئوتیدها در mtDNA عملکرد کد کننده دارند، لذا درصد بالایی از موتاسیونهای mtDNA بایستی مضر باشند. این موتاسیونها ممکن است تعویض‌های بازی یا نوآرایی باشند که در رده زایای مونث یا در تکامل اولیه ناشی از توزیع سیستمیک یا بیماری اتفاق می‌افتد آنها ممکن است در طول زندگی در بافت‌های بدن ایجاد شده و بصورت گروهی از موتاسیونهای هتروژن در بافت‌های post-mitotic ، تجمع یابند. این موتاسیونها اساس ملکولی بالا بودن فراوانی بیماریهای mtDNA است که در کلینیک آنها را مشاهده می‌کنیم. (20، 24، 34 و 39)

تنوع پلی مورفیک mtDNA در جمعیت‌های انسانی:

از آنجاییکه mtDNA کاملاً به صورت مادری به ارث می‌رسد بنابراین توالی mtDNA تنها بوسیله تجمع تعویض‌های بازی در جریان پراکندگی رده‌های مادری دچار تغییر و تحول می‌شود. این بدان معناست که تغییرات mtDNA بایستی با مبدا جغرافیایی افراد، مطابقت داشته باشد. این مساله اثبات شده است چرا که آفریقایی‌ها، آسیایی‌ها و اروپایی‌ها هر کدام (HpaI mtDNA RSPs) HpaI mtDNARestriction sitepolymor phisms  پلی‌مورفیسم mtDNA ناشی از برش توسط HpaI) مجزای مخصوص قاره‌ای دارند. تحقیقات بیشتر بر روی RSPها، نشان داده‌اند که تمامی انواع mtDNA به یک درخت با تنوع بسیار زیاد mtDNA متعلقند، که ریشه این درخت در آفریقاست و شاخه‌های آن به قاره‌های مختلف پراکنده شده‌اند. تنوع توالی که در یک mtDNA خاص یافت می‌شود، هاپلوتیپ mtDNA و یک گروه از هاپلوتیپ‌های مرتبط با هم، هاپلوگروپ نامیده می‌شوند. هاپلوگروپ‌ها بوسیله پلی مورفیسم‌های توالی قدیمی که ناشی از پراکندگی یک شاخه خاص از درخت mtDNA است تعریف می‌شوند. ساختار و پراکندگی درخت mtDNA در دو مطالعه توالی‌های کامل mtDNA که مبدا آفریقایی mtDNA و شاخه‌های قاره‌ای به ترتیب از آفریقا به آسیا و به اروپا را به وجود آورده و مشخص کرده است، ایجاد شده است. (شکل 1)

مطالعات مخصوص قاره‌ای نشان داده‌اند که mtDNAهای آفریقا، پرتنوع‌ترین و بنابراین قدیمی‌ترین بوده‌اند. 150000 YBP(years before present)]؛ حدود 150 هزار سال قبل[. MtDNA‌های آفریقا واجد یک جایگاه DdeI در موقعیت 10394 بوده و درسه‌هاپلو گروه اصلی طبقه‌بندی می‌شوند: L1 (قدیمی‌ترین)، L2 و L3 (جوانترین). L1 و L2 حدود 76% کل mtDNA‌های آفریقایی را در بر می‌گیرند و با داشتن یک جایگاه برش HPAI در موقعیت 3592 تعریف می‌شوند. جنوب آفریقا و قسمت مرکزی غرب آفریقا در گروه L1 متمرکز شده‌اند و نزدیکترین به ریشه درخت انسانی هستند. در حالیکه ماکروهاپلوگروه M آسیایی و ماکروهاپلو گروه N اوراسیایی از L3 منشا گرفته و همه mtDNA‌های اوراسیایی را به وجود آورده‌اند. MtDNAهای آسیابی، YBP 70000-50000، از mtDNAهای Lآفریقایی ایجاد شده‌اند و به دو ماکروها پلوگروپ اصلی N (که جایگاه DdeI در موقعیت 10394 را از دست داده) و M (که یک جایگاه AluI در موقعیت 10397 به دست آورده است)، تقسیم می‌شوند. بنابراین گروه N، 10394 منفی و 10397 منفی است (-/-) در حالیکه M، (+/+) است. از ماکروهاپلوگروه N، گروهی از هاپلوگروههای آسیایی شامل Y, F,B,A و از M، هاپلوگروههای G,E,D,C و Z منشا می‌گیرند. mtDNAهای اروپایی از L3 و N ایجاد شده‌اند. آنهایی که جایگاه برش DdeI در موقعیت 10394 دارند شامل هاپلوگروه‌های H (حدود 45%)، W,V,U,Tو X (2%) هستند. آنهایی که فاقد جایگاه مذکور هستند، عبارتند از: هاپلوگروههای J,I (9%) و .K mtDNA های اروپایی حدود YBP 50000-40000 از آفریقاییها مشتق شده‌اند (شکل 1) هنگامی که آسیاییها به شمال (سیبری) مهاجرت کردند، میزان تنوع mtDNA، بعلت تغییر تدریجی ژنتیکی کاهش پیدا کرد. در نهایت mtDNAهای سیبری به هاپلوگروههای Y,G,D,C,A و Z تقلیل یافت. گروههای C,A و D حدود YBP 30000-20000 از سیبری به پل برینگ لند مهاجرت کرده و باعث بوجود آمدن هنری‌های پالئو شدند. مهاجرت بعدی‌ هاپلوگروه B را که با حذف 9 جفت باز در موقعیت 8281-8271 مشخص می‌شود، به آمریکا آورد که در آنجا این گروه با گروه‌های D,A و C مخلوط شد. مهاجرت‌های بعدی از Chukotka با حمل یک گروه A تغییر یافته، جمعیت‌های Na-Dene را حدود yBP 9500-7000، بوجود آورد. مهاجرت‌های بعدی از Chukotka، هاپلوتیپ‌های A و D تغییر یافته را آورد که موجب بوجود آمدن اسکیموها و Aleutها شدند. بایستی عنوان کنیم که آنالیز تغییرات کروموزوم Y در سیبریایی‌ها و اهالی بومی آمریکا، الگوهای مهاجرت مشابهی را نشان داده است. علاوه بر هاپلوگروههای C,B,A و D آسیایی، 25% mtDNAهای Great lakes Ojibwa، متعلق به هاپلوگروه X اروپایی است. با این حال mtDNAهای هاپلوگروه X اهالی بومی آمریکا، حدود YBP 15000 از مشابه‌های اروپایی ایجاد شده است. بنابراین آنها همچنین ممکن است، نشاندهنده یک مهاجرت اروپایی قدیمی به دنیای جدید باشند. (16، 17، 20، 39 و 49)

ژنتیک میتوکندریایی:

(شکل در فایل اصلی موجود است)

شکل 1

همانند سازی mtDNA:

mtDNA انسان یک ناحیه آغاز همانند‌سازی دارد که از نظر فیزیکی به دو قسمت که هر کدام سنتز یکی از رشته‌های DNA دختر را کنترل می‌کند، تقسیم شده است. ناحیه آغاز همانند سازی زنجیره (Heavy)H یا OH در بالای دایره و در موقعیت 200 در داخل 1123 جفت باز ناحیه کنترل در بین دو ژن P یا پرولین tRNA (در موقعیت 16023) و F یا فنیل آلانین tRNA (در موقعیت 577) قرار گرفته  است. (شکل 2)

(شکل در فایل اصلی موجود است)

ناحیه شروع همانند سازی زنجیره سبک (OL)، در طرف دیگر رنوم در درون یک دسته حاوی پنچ ژن tRNA (WANCY) و در موقعیت 5750 قرار گرفته است.

5511  NAW   ‎‎y C  5904  

ناحیه شروع همانند سازی زنجیره‌  استفاده سنگین ()، رونویسی لازم است. همانندسازیmtDNA در و با استفاده از یکRNA پرایمر که از رونوشت زنجیره‌L ایجاد شده است، آغاز شده است، آغاز می‌شود. رونویسی زنجیره‌L در مجاورت راه انداز زنجیره‌ L  (‍PL ) آغاز می‌شود.PL  و PH که به ترتیب پروموتورهای زنجیره‌هایL  و H هستند نیز مثل در همان ناحیه کنترل 1123 جفت بازی است. PL در فرودست OH و‍‍PH در فرودست PL  واقع شده است. سپس این رونوشت در محل نوکلئوتیدهایG در توالی های حفاظت شده CSBI، CSBII و CSBIII (Conserved sequence blocks)، توسط یک RNase که بوسیله هسته کد می‌شود، می‌شکند. DNA پلیمر از (گاما) حاصله بعنوان یک پرایمر جهت سنتز یک ملکول 7SDNA استفاده می‌کند. این 7SDNA در توالی TAS یا (Termination associated sequence) در انتها ناحیه کنترل، پایان می‌یابد. توالیTAS به فاکتور خاصی متصل  می‌شود که احتمالاً تنظیم کننده این جایگاه همانندسازی است. این ناحیه تازه سنتز شده زنجیره‌H، جایگزین زنجیره H والدشده و موجب تشکیل لوپ جایگزینی (D– Loop) می‌شود. سپس 7SDNA بعنوان پرایمری جهت سنتز یک زنجیره H جدید مورد استفاده قرار می‌گیرد. سنتز زنجیرهH با جایگزینی آن بجای زنجیرهHوالدی، تا محل OL  (Light strand origin)، که  mtDNA را شامل می‌شود، پیش می‌رود. بمحض اینکه OL با زنجیرهH جایگزین مواجه می‌شود به صورت یک ساختار ریشه – ساقه (Loop – stem) در آمده (فولدینگ می‌یابد) و سنتز زنجیره L آغاز شده و در جهت مخالف زنجیرهH الگو پیش می‌رود. در واقع همانندسازی زنجیرهH درجهت حرکت عقربه‌های ساعت و همانند سازی زنجیره‌ سبک در جهت عکس حرکت عقربه‌های ساعت پیش می‌رود. تفاوت دیگر همانند سازی رشته سبک با زنجیرهH در این است که همانند سازی زنجیرهL نیازی بهRNA پرایمر ندارد. بنابراین همانند سازی mtDNA دوجهتی اما غیر همزمان است.

(شکل در فایل اصلی موجود است)

شکل 2

رونویسی MtDNA  : تمامی 37 ژنی که توسط mtDNA انسان کد می شود، در ابتدا به صورت دو رونوشت پیش ساز چند ژنی بسیار بزرگ ساخته می‌شوند که یکی از این پیش سازها توسط زنجیره سبک و دیگری توسط زنجیره‌ سنگین کد می‌شود.

رونویسی mtDNA از دوراه انداز‍PL  و PH (یکی برای هر زنجیره) واقع در ناحیه کنترل آغاز می‌شود. PH  (راه انداز زنجیره سنگین) مسؤل رونویسی27 ژن است که عبارتند از: دوژن rRNA ، 13 ژن tRNA و 12ژن کد کننده ‌ پروتئین. PL مسئول رونویسی ژن پروتئین ND6، 27 ژن توسط زنجیره‌سنگین و تنها 10 ژن توسط زنجیره سبک کد می‌شود. هر دوراه از طریق یک جایگاه اتصال ، با یک فاکتور رونویسی میتوکندریایی یا Tfam (Transcripion factor associated mitochondra ) که توسط هسته کد می‌شود مرتبطند.Tfam یک پروتئین متصل شونده به DNA با دو دومین اتصال یابنده بهDNA است که دم C  - ترمینال آن جهت رونویسی ضروری است. Tfam با افنیته بالایی به PL  (در مقایسه با  PH) متصل می‌شود که این مسأله با فراوانی نسبی  رونویسی آنها، سازگار است. رونویسی از هردوراه انداز در حول mtDNA کروی پیش می‌رود و یکRNA پلی سیسترونیک را بوجود می‌آورد. سپس ژنهایtRNA که بین توالیهایrRNA و mRNA قرار گرفته‌اند، در داخل رونوشت fold شده و با فعالیت یک RNas خارج می‌شوند.  mRNA ها و rRNA های آزاد پس از رونویسی پلی‌آدنیله می‌شوند (polyadenylation post – transcription) و tRNA ها تغییر یافته و CCA انتهای 3 به آنها اضافه می‌شود. همچنین علاوه بر رونوشت چندژنی طویل 6/16 کیلوبازی که راه‌انداز زنجیره H ایجاد و تمامی ژنهای زنجیره سنگین را شامل می‌شود ، یک رونوشت کوتاه 3 کیلوبازی نیز از این راه انداز ساخته می‌شود. این رونوشت که تنها دوژن rRNA و tRNAهای کنار آنرا شامل می‌شود، تقریباً 25 برابر بیشتر ازرونوشت طویل ساخته می‌‌شود و بنابراین ساخته شدن مقادیر کافیsrRNA12 و srRNA 16 را برای تمامی ریبوزوم‌ها که به منظور ترجمه به آن نیازمندند، ممکن می‌سازد.

ترجمهmtDNA:

فرایندهای میتوکندریابی:

شکل 3

B Cl –2}  یک انکوژن در کروموزوم 18 انسان است که بیشتر موجب از بین رفتن و توقف مرگ سلولی می شود تا افزایش تقسیم سلولی (مکانیسم آنتی آپوپتوتیکیBcl2). Bax موجب مرگ سول درحالیکه Bcl2 موجب زنده ماندن سلول می شود. در واقع موقعی که دیمرهای Bcl2 زیاد باشند سلول می‌میرد. هترودایمر Bcl2/Bax نیز مثل همودایمرBax، موجب تنظیم مرگ سولی می‌شود. BCl2 برای اعمال اثرش بایستی به Bax متصل شود. در واقع بخش فعال مهارکننده مرگ سلول هترودایمر Bcl –2 / BaX است و نه همودایمر Bcl-2 / Bcl- 2  }

هر یک از کمپلکسهای زنجیره تنفسی ناقلین الکترون متعددی را در خود جای داده‌اند. کمپلکس‌ I، II و III شامل مراکز متعدد آهن – گوگرد هستند. کمپلکس‌های III و IV شامل سیتوکرومها هستند. از آنجاییکه زنجیره انتقال الکترون از طریق  (پتانسیل الکترواستاتیک) با سنتزATP توأم می‌شود، مصرف اکسیژن میتوکندری به وسیله غلظت ADP ماتریکس تنظیم می‌شود. در غیابADP، مصرف اکسیژن آهسته است (حالتIV تنفس). هنگامی که ADP اضافه می‌شود، توسط ANT به ماتریکس منتقل می‌شود و مصرف اکسیژن افزایش می‌یابد چرا که ATP سنتاز از گرادیان پروتون جهت فسفریلاسیون ADP استفاده کرده و ATP ایجاد می‌کند (حالتIII تنفس). نسبت حالتIII به IV تنفس، نسبت کنترل تنفسی یا control Ratio Respiratory (RCR) نامیده می‌شود و میزان اکسیژن مصرفی نسبت بهADP فسفریله شده، نسبت P /O نامیده می‌شود.

میتوکندری همچنین منبع اولیه گونه های فعال اکسیژن اندوژن است. اولین گونه فعال اکسیژن یا آنیون سوپراکسید ()، با انتقال الکترون از زنجیره انتقال الکترون به تشکیل می‌شود. (شکل 3)