HMG ( تنظیم خانواده)
کلومیفن اگرچه از داروهای مؤثر در درمان ناباروری می‌باشد؛ لیکن دارای عوارضی نظیر گرگرفتگی، کاهش موکوس سرویکس و اختلال در تست پس از مقاربت (PCT) و کاهش رشد و ضخامت اندومتر و بارداری چندقلویی است. از طرف دیگر لتروزول داروی جدیدتری است که مزایای آن شامل افزایش موکوس سرویکس، افزایش ضخامت اندومتر و کاهش خطر بارداری چندقلوئی است؛ لذا هدف از این مطالعه مقایسه این دو دارو در بیماران مبتلا به تخمدان پلی‌کیستیک (PCO) به روش کمک باروری تلقیح داخل رحمی اسپرم (IUI) بود.روش بررسی: مطالعه از نوع کارآزمایی بالینی بود. این طرح در سال 1382 در شورای پژوهشی گروه مطرح و تصویب شد. سپس100 نفر از زنان نابارور مبتلا به PCO در محدوده سنی 35-20 سال واجد شرایط IUIبا اخذ رضایت‌نامه آگاهانه در مرکز ناباروری ولی‌عصر (عج) در سالهای 85-82 به صورت تصادفی ساده به 2 گروه تقسیم شدند و در هر یک از گروه‌ها داروی کلومیفن یا لتروزول به همراه HMG در فاصله روز 7-3 سیکل قاعدگی تجویز شد. متغیرهای ضخامت اندومتر، تعداد فولیکول بالغ، میزان بارداری، سقط و چند قلویی برای شرکت کنندگان در هر دو گروه ثبت گردید. اختلاف در مورد متغیرهای پیوسته توسط t-test 2 و دقیق فیشر مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت. 05/0p≤cو متغیرهای کیفی توسط تست معنی‌دار تلقی شد.نتایج: تعداد فولیکول بالغ، خطر تحریک بیش از حد تخمدان (40% در مقابل 14%) و تعداد سقط (5/37% در مقابل 11/11%) در گروه کلومیفن به طور معنی‌داری بیشتر بود (به ترتیب 000/0p=، 003/0p=، 048/0p=). ضخامت اندومتر و میزان بارداری (8 نفر در گروه کلومیفن در مقابل 9 نفر در گروه لتروزول) در دو گروه از نظر آماری معنی‌دار نبود.نتیجه‌گیری: در صورت احتمال خطر تحریک بیش از حد تخمدان و یا سقط همچنین مواردی نظیر عدم تحمل یا شکست کلومیفن انتخاب لتروزول به جای کلومیفن منطقی می‌باشد؛ لیکن استفاده از این دارو به عنوان خط اول درمان نیاز به مطالعه بیشتری دارد.
زمینه و هدف
چنانچه در زوجی با نزدیکی منظم و بدون استفاده از روش جلوگیری در طی یک سال بارداری رخ ندهد احتمال ناباروری مطرح می‌شود. استفاده از روشهای درمانی با بازدهی بیشتر و عوارض جانبی کمتر جهت بروز باروری از مهمترین اهداف درمان است. یکی از قدیمی‌ترین داروها برای تحریک تخمک‌گذاری کلومیفن سیترات است. این دارو دارای عوارض جانبی ناچیز و کم اهمیت است. شایع‌ترین عوارض آن، گرگرفتگی در 10% زنان به همراه علائم وازوموتور می‌باشد. از عوارض نامطلوب ضد استروژنی کلومیفن می‌توان کاهش موکوس سرویکس و اختلال PCT و کاهش رشد اندومتر (مؤثر در لانه‌گزینی جنین) را نام برد
(3-1). مهمترین خطر درمان با کلومیفن تکامل چند فولیکول و بارداری چند قلوئی است (4،5). از طرفی لتروزول داروی جدیدتری است که به منظور تحریک تخمک‌گذاری استفاده می‌شود. این دارو بجای آثار آنتاگونیستی آثار آگونیستی استروژن بر اندومتر را القا می‌کند و با کاهش اثرات فیدبک منفی مرکزی استروژن سبب القای تخمک‌گذاری می‌شود. لذا فاقد اثرات ضد استروژنی مستقیم است و بنابراین علاوه بر اینکه بر موکوس سرویکس اثر منفی ندارد (1) باعث افزایش ضخامت اندومتر نیز می‌شود و بالطبع این اندومتر مناسب، عاملی برای افزایش میزان لانه‌گزینی جنینی و بارداری است. نیمه عمر لتروزول 45 ساعت است که بسیار کوتاهتر از کلومیفن می‌باشد و این مسئله باعث شده که شرایط برای تخمک‌گذاری و ارگانوژنز نسبت به کلومیفن مناسب‌تر باشد (6). از طرفی لتروزول بندرت بیش از یک فولیکول ایجاد می‌کند؛ بنابراین خطر چندقلوئی و از طرفی خطر تحریک بیش از حد تخمدان (OHSS) نیز کاهش می‌یابد (9-7). مطالعات متعددی در این زمینه صورت گرفته است؛ از جمله مطالعات داخلی می‌توان به مطالعه دکتر تهرانی نژاد و همکاران در سال 2008 اشاره نمود. در این مطالعه مشخص گردید که تعداد فولیکول بالغ در زمان تزریق hCG در گروه لتروزول، کمتر و ضخامت اندومتر بیشتر و همچنین میزان بارداری در گروه لتروزول بیشتر بود. لذا چنین به نظر می‌رسد که از نظر تئوری لتروزول داروی مناسب‌تری نسبت به کلومیفن است؛ لذا هدف این مطالعه مقایسه تاثیر این دو دارو با یکدیگر در القا تخمک‌گذاری در بیماران مبتلا به تخمدان پلی‌کیستیک بود تا براساس نتایج حاصل داروی مؤثرتر جهت درمان ناباروری را انتخاب کرده و بدین وسیله در آینده امید باروری را در بیماران با عوارض جانبی کمتر و درصد موفقیت بیشتر را بالا برده و ضمن کاهش هزینه‌های درمان به بیماران نوید درمانی بهتر و ایمن‌تر را بدهد.
روش بررسی
مطالعه از نوع کارآزمایی بالینی بود. این طرح قبل از شروع در سال 1382 در شورای پژوهشی گروه زنان دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی تهران مطرح و تصویب شد. سپس تعداد 100 خانم نابارور مراجعه‌کننده به مرکز درمان ناباروری ولی‌عصر (عج) در بین سالهای 85-82 که از نظر متغیرهای زمینه‌ای همسان می‌باشد (جدول 1) و دارای معیارهای ورود به مطالعه بودند انتخاب شدند.
معیارهای ورود عبارت بود از: 1. سن بین 35-20 و سال، 2. ناباروری اولیه، 3. اندیکاسیون تلقیح داخل رحمی اسپرم (IUI) جهت درمان، 4. فقدان علل ناباروری شامل: (انسداد هر دو لوله، آمنوره هیپو تالامیک، نارسایی زودرس تخمدان (POF) ، ناباروری با علت مردانه شدید یا آزواسپرمی)، 5. فقدان بیماری‌های زمینه‌ای نظیر دیابت، مشکلات تیروئید و کلیه، 6. فقدان حساسیت دارویی به لتروزول و کلومیفن، 7. بیماران مبتلا به (سندرم تخمدان پلی کیستیک) PCO.آزمایش هورمونی شامل اندازه‌گیری پرولاکتین، گنادوتروپینها، ارزیابی تیروئید و نیز سونوگرافی واژینال برای کلیه بیماران به عمل آمد.
بیماران به طور تصادفی به دو گروه 50 نفری تقسیم شدند:
1- گروه یک: دریافت کننده کلومیفن (ایران هورمون، ایران) از روز سوم سیکل به مدت 5 روز، 2 عدد معادل mg100 روزانه2- گروه دو: گروه دریافت کننده لتروزول (Novartis, Switzerland) از روز سوم به مدت 5 روز، 1 عدد معادل mg5/2 روزانه
تزریق عضلانی HMG (IBSA, Switzerland) در روزهای هشتم و نهم صورت گرفت و از روز 10 سیکل سونوگرافی ترانس واژینال (Esaote PIE Medical, Italy) جهت رویت فولیکول بالغ با قطر بیش از mm20-18 انجام شد. در صورت مشاهده فولیکول بالغ، به منظور کمک به تخمک‌گذاری از هورمون hCG به میزان IU10000 (شفایاب، ایران) تزریق شد. بعد از 36 ساعت، تزریق داخل رحمی اسپرم انجام شد و جهت حمایت فازلوتئال از هورمون پروژسترون به میزان mg50 (رازی، ایران) در روز بعد از IUI استفاده گردید. دو هفته بعد از IUI اندازه‌گیری هورمون B-hCG سرمی انجام شد و در صورت مثبت بودن تست، تزریق پروژسترون تا پایان هفته 12 بارداری جهت جلوگیری از سقط ادامه یافت.
پس از ثبت داده‌ها برای تجزیه و تحلیل داده‌ها از برنامه SPSS12 استفاده شد. اختلاف در مورد 2 و دقیقcمتغیرهای پیوسته توسط آزمون t ارزیابی شد و متغیرهای کیفی توسط آزمون فیشر مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت. 05/0p≤ معنی‌دار تلقی شد.
نتایج
علایم خفیف تحریک بیش از حد تخمدان در گروه کلومیفن تقریبا3 برابر گروه لتروزول بوده است (003/0p=). میزان بارداری در گروه دریافت کننده کلومیفن 8 نفر (16%) و در گروه دریافت کننده لتروزول 9نفر (18%) بود؛ لیکن این تفاوت معنی‌دار نبود. میزان سقط در گروه کلومیفن 3 نفر (5/37%) و در گروه لتروزول 1 نفر (11/11%) بود که به طور معنی‌داری در گروه کلومیفن میزان سقط بالاتر بوده است (048/0p=). ضخامت اندومتر بیشتر از 6 میلی‌متر در گروه لتروزول 42 مورد (82%) و در گروه کلومیفن 35 مورد (70%) بوده که از نظر آماری معنی‌دار نبوده است. عوارض جانبی خفیف شامل گر گرفتگی، سردرد و تهوع در دو گروه خفیف و بدون اختلاف معنی‌دار بود (30% در گروه کلومیفن و 28% در گروه لتروزول). شایع‌ترین عارضه در گروه لتروزول سر درد (6 مورد از 14 مورد) و در گروه کلومیفن تهوع و گر گرفتگی (7 مورد از 15 مورد) بود. تعداد 3 عدد فولیکول بالغ در گروه کلومیفن در 20 نفر (40%) و در گروه لتروزول 5 نفر (10%) مشاهده شد که نشان میدهد تعداد فولیکول بالغ در گروه لتروزول به طور معنی‌داری (000/0=p) کمتر از گروه کلومیفن می‌باشد. میزان دو قلویی در گروه لتروزول 2 نفر (4%) و در گروه کلومیفن 5 نفر (10%) بود ولی این نتیجه از نظر آماری معنی‌دار تلقی نشد.
بحث
مهمترین هدف در درمان ناباروری افزایش میزان بارداری به دنبال استفاده از این روشها است. مطالعات متعددی نشان داده است که مصرف لتروزول باعث افزایش میزان بارداری می‌گردد (9،10). از جمله مطالعات داخلی در این زمینه می‌توان به مطالعه دکتر تهرانی نژاد و همکاران در سال 2008 اشاره نمود. در این مطالعه مشخص گردید که تعداد فولیکول بالغ در زمان تزریق hCG در گروه لتروزول کمتر، ضخامت اندومتر بیشتر و همچنین میزان بارداری در گروه لتروزول بیشتر بوده است. در مطالعه حاضر میزان بارداری در گروه لتروزول بیشتر از گروه کلومیفن بود؛ ولی این برتری از نظر آماری معنی‌دار نبود. از طرفی میزان بارداری در مطالعه حاضر در مقایسه با بعضی مطالعات کمتر بوده است که می‌تواند دلایل گوناگونی داشته باشد: 1. کافی نبودن حجم نمونه، 2. از آنجا که مرکز انجام این مطالعه یک مرکز ارجاعی برای بیماران نابارور بوده و افرادی که به راحتی با داروهای القاء تخمک‌گذاری و نزدیکی باردار شده‌اند در مطالعه نبودند؛ لذا افراد مطالعه حاضر نمونه‌های قابل قبولی از جامعه نابارور نبودند.
از دیگر ابعاد مهم این مطالعه بررسی احتمال بارداری چندقلویی و میزان سقط است. همانطور که در مطالعات متعدد نشان داده شده احتمال چندقلویی در افراد تحت درمان با کلومیفن بیشتر از افراد دریافت کننده لتروزول است (11،12) که علت این امر بیشتر بودن تعداد فولیکول بالغ در نیمه سیکل در افراد تحت درمان با کلومیفن است (13،14). در مطالعه حاضر نیز تعداد نهایی فولیکول بالغ در گروه کلومیفن به طور معنی‌داری از گروه لتروزول بالاتر بود (001/0p<) (از آنجا که در دو گروه میزان دریافتHMG یکسان بود؛ بنابراین بیشتر بودن تعداد فولیکولها در نیمه سیکل را می‌توان ناشی از کلومیفن دانست). در مطالعه کنونی میزان بارداری دوقلویی در گروه کلومیفن بیشتر از گروه لتروزول بود؛ ولی این نتیجه از نظر آماری معنی‌دار نبود. از طرفی افزایش تعداد فولیکولها خطر تحریک بیش از حد تخمدان را در بر خواهد داشت (15،16). در مطالعه حاضر نیز به طور معنی‌داری علایم خفیف تحریک بیش از حد تخمدان در گروه کلومیفن بیشتر از گروه لتروزول بود ولی علایم شدید تحریک بیش از حد تخمدان در هیچ گروهی مشاهده نشد.
یکی از مهمترین عوامل در تعیین میزان بارداری ضخامت اندومتر است؛ افزایش ضخامت اندومتر در گروه لتروزول می‌تواند عاملی برای افزایش میزان حاملگی در این گروه باشد (4). در مطالعه حاضر هرچند ضخامت اندومتر در روز تزریق hCG در گروه لتروزول بیشتر از گروه کلومیفن بود؛ ولی این تفاوت از نظر آماری معنی‌دار نبود. افزایش میزان سقط در گروه کلومیفن (17) می‌تواند به علت کمتر بودن ضخامت اندومتر در گروه کلومیفن (18،19) و از طرفی به علت اثرات ضداستروژنی کلومیفن (20،21) و همچنین کاهش سطح پروژسترون سرمی در روز تزریق hCG (19) در گروه کلومیفن باشد. در مطالعه کنونی نیز میزان سقط در گروه کلومیفن به طور معنی‌داری بیشتر از گروه لتروزول بود (0484/0p=).
در مورد میزان بارداری اگرچه نتایج مشابه نتایج سایر مطالعات بود؛ ولی برتری لتروزول بر کلومیفن چشمگیر نبود و میزان بارداری به طور کلی با بعضی از مطالعات مشابه و از بعضی مطالعات کمتر بود. در مورد احتمال بارداری چندقلوئی و میزان سقط نتایج مطالعه حاضر مشابه نتایج قریب به اتفاق سایر مطالعات بود و افزایش چند قلویی در گروه کلومیفن در نتیجه بیشتر بودن تعداد فولیکول غالب در میانه سیکل است و افزایش خطر سقط در گروه کلومیفن می‌تواند به خاطر کمتر بودن ضخامت اندومتر رحم باشد؛ هرچند اختلاف واضحی بین ضخامت اندومتر دو گروه نبوده است. علت دیگر افزایش سقط در گروه کلومیفن می‌تواند خطر زمینه‌ای بالاتر بودن سقط در بارداری چندقلویی نسبت
به بارداری تک‌قلویی در افراد عادی باشد یا از لحاظ تئوری به خاطر عوارض جانبی کلومیفن در دوره لوتئال است. از نظر تعداد فولیکول در مطالعه ما نیز مثل تمام مطالعات، برتری با گروه کلومیفن بود که با توجه به مساوی بودن میزان دریافت HMG در دو گروه می‌تواند این افزایش تخمک‌گذاری را به کلومیفن نسبت داد.
بنابراین با توجه به تناقضات بسیار در مطالعات متعدد، باید مطالعات تخصصی‌تر روی مقایسه این دو دارو صورت گیرد. اما آنچه که از نتایج این مطالعه آشکار می‌شود این است که لتروزول به طور وضوح تعداد فولیکول بالغ کمتری از کلومیفن ایجاد می‌کند و این باعث می‌شود در بیماران مبتلا به تخمدان پلی‌کیستیک و دیگر افراد در معرض خطر بالای OHSS لتروزول داروی مناسب‌تر و خط اول محسوب شود. ضمناً اگرچه ضخامت اندومتر در میانه سیکل تفاوت واضحی در دو گروه نداشت؛
اما بیشتر بودن ضخامت اندومتر حتی به میزان اندک به خصوص در بیمارانی که از اثرات مضر ضد استروژنی کلومیفن رنج می‌برند قابل توجه است. اما از لحاظ اثرات جانبی و میزان حصول به باروری دو دارو مزیتی بر هم ندارند.