1-1-1- کومارین
کومارین[1] یک ترکیب شیمیایی است که سمی و دارای یک بوی شیرین است که در بسیاری از گیاهان وجود دارد. نام شیمیایی آن
1,2-Benzopyrone-2- H-1-Benzopyran-2-one است و دارای ساختار شیمیایی زیر
می باشد.
و به صورت پیش ماده در چندین ماده ضد انعقاد خون از جمله وارفارین وجود دارد.
و در بعضی از لیزرهای رنگی نیزاستفاده می شود. نام کومارین از یک لغت فرانسویcoumarou گرفته شده است. بیوسنتز کومارین در گیاهان از طریق هیدروکسیلاسیون، گلیکولیز و حلقه ای شدن[2] اسید سینامیک است. کومارین همچنین می تواند در آزمایشگاه از طریق واکنش پرکین[3] بین سالیسیل آ لدهید و انیدرید استیک[4] تهیه شود.
بعضی از مشتقات طبیعی کومارین شامل Umbelliferone (7- هیدروکسی کومارین) و Aesculetin (7 و6 – دی هیدروکسی کومارین) و Herniarin (7- متوکسی کومارین) و psoralen و Imperatorin است.[1]
1-1-2- سمیت کومارین ها
کومارین ها اغلب در محصولات تنباکو و به طور مصنوعی از طریق تعویض و یا جانشینی از گروههای استخلافی در وانیل هم بوجود آمده اند. از اواسط قرن بیستم در بسیاری از کشورهای بزرگ استفاده از کومارین ها به عنوان یک افزوده غذایی ممنوع شده است. زیرا کومارین ها ترکیبات سمی هستند که بر روی جگر و کلیه ها اثر می گذارند هر چند که کومارین ها برای انسانها ها خطرناک هستند اما به عنوان یک سم قوی برای کشتن جانوارن جونده از جمله موشهای خرمایی استفاده می شوند. کومارین ها ترکیبات سمی هستند که ابتدا باعث خون ریزی داخلی و سپس باعث مرگ می شوند. درسال 1978 ایالت متحده آمریکا استفاده از کومارین را به عنوان مواد افزودنی به خوراکی ها ممنوع اعلام کرد چون بررسی ها نشان داد که این ترکیبات باعث سرطان ریه در انسان می شوند.
ترکیباتی که هم خانواده با کومارین ها هستند شامل :1- وارفارین[5] 2- برودیفاکوم [6]
3- برومادیولن[7] 4- کومافوریل[8] 5- دیفناکوم [9] که همه آنها به جزء وارفارین به عنوان عامل کشنده برای جانوران جونده استفاده می شوند.[2]
2-1 - وارفارین
وارفارین تحت عنوان نامهای دیگر از جمله کومادین ژانتاون، ماروان و واران هم شناخته شده است.
وافارین یک ماده ضد انعقاد خون است که به صورت داروی خوردنی است و از ان کمتر به صورت تزریقی استفاده می شود. و بیشتر برای پیشگیری از لخته شدن خون[10] و آمبولی[11] در بیماران استفاده می شود. وارفارین یک ترکیب شیمیایی طبیعی و فعال است که در اکثر گیاهان بویژه شیرین بیان[12] و اسطوخودوس و گونه های گیاهی دیگر دیده شده است.[3]
1-2-1- تاریخچه وارفارین
در سال 1920 یک بیماری ناشناخته در گله گاو در شمال ایالت متحده و کانادا دیده شد.گله گاو بر اثر بیماری مردند و خون ریزی شدید و غیر قابل کنترلی درجراحت های خیلی کوچک در
گاو ها دیده شد. در سال 1921 فرانک اسچوفیلد[13] یک دامپزشک کانادایی اعلام کرد که مرگ گاوها خوردن یک نوع علف کپک زده که از شبدر شیرین بدست می آید بوده است که عملکرد آن مانند یک ضد انعقاد قوی است. درسال 1929 یک دامپزشک دیگر بنام دکتر ال. ام . رودریک[14] اثبات کرد که مرگ گاوها بدلیل از دست دادن عملکرد پروترومبین[15] است .شناختن ماده ضد انعقاد در شبدر به عنوان یک راز باقی ماند. [4] تا سال 1940 که کارل پاول[16] و دانشجویش هارولد کمپل[17] تعیین کردند که عامل مرگ گاوها یکی از مشتقات کومارین به نام 4- هیدروکسی کومارین بوده است. در چندسال بعد ترکیبات شیمیایی زیادی کشف شد که خواص شیمیایی مشابهی ما نند ضد انعقادها داشتند. اولین ترکیبی که حالت تجاری پیدا کرد دیکومارول[18] بود که در سال 1941 ثبت شد.[5]
افراد دیگری تحقیقات گذشته را ادامه دادند تا به یک کومارین قوی که هم یک
ضد انعقاد است و هم یک سمی قوی برای جوندگان بود رسیدند در نتیجه در سال 1948 وارفارین کشف شد. نام وارفارین ریشه ای از کلمه ی وارف است که توسط فارغ التحصیلان دانشگاه ویسکونیسم گذاشته شده است. انتهای کلمه وارف،پسوند آرین است که به خاطر مشتق بودن از کلمه کومارین گرفته شده است. وارفارین اولین بار به عنوان یک سم کشنده جوندگان[19] در آمریکا مورد استفاده قرارگرفت.[6 ]
در حقیقت مکانیسم عمل وارفارین ناشناخته باقی ماند تا اینکه در سال 1978 به عنوان یک دارویی که باعث غیرفعال شدن ویتامین k و مانع از احیاء اپوکسید ویتامین k می شود شناخته شد. بعد از یک واقعه در سال 1951 که یکی از افراد نیروی دریایی برای خود کشی از وارفارین استفاده کرد. ولی در خود کشی ناموفق بود و زنده ماند در نتیجه مطالعات و تحقیقات گذشته از سر گرفته شد و وارفارین به عنوان داروی درمانی ضد انعقاد خون[20]کشف شد.[7]
ساختمان شیمایی و فارماکوکینتیک[21]
وارفارین دارای ساختمان شیمایی زیر می باشد.
1-2-2- نام آیوپاک[22]:
Rs)- 4- hydroxy -3-(3-oxo-1-phenylbutyl)-)
2H- chromen-2-one
فرمول: 6C19 H 16O و دارای وزن مولکولی
استفاده بالینی ضد انعقاد های کومارینی را میتوان به کشف یک ماده ضد انعقادی در کلم شیرین[23] تخمیر شده مربوط دانست.
این ماده ضد انعقادی باعث نقص پروترومبین پلاسما و یک بیماری خون ریزی دهنده در احشام
می شود. ماده سمی آن به نام بیس هیدروکسی کومارین شناخته شده و به صورت دیکومارول ساخته شد. این داروها چون بر خلاف هپارین از راه خوراکی مصرف می شوند به نام « ضد انعقاد های خوراکی» نامیده می شوند. وارفارین معتبرترین داروی این دسته بوده و دیگر ضد انعقادها ی کومارینی تقریباً هیچ وقت در آمریکا مصرف نشده اند. وارفارین به صورت نمک سدیم مصرف می شود. بیش از 99 درصد از وارفارین راسمیک به آلبومین پلاسما متصل می گردد. همین مسئله می تواند علت حجم انتشار کم دارو و نیمه عمر طولانی (36 ساعت) و عدم ترشح داروی تغییر نکرده از ادرار باشد. وارفارینی که مورد استفاده بالینی قرار می گیرد یک مخلوط راسمیک با مقادیر مساوی از دو ایزومر نوری می باشد. در جلوگیری از آمبولی ریوی،s چپ گرد چهار بار قوی تر از وارفارین R راست گرد است.
این موضوع به درک ماهیت Stereoselective تداخل دارویی مختلف وارفارین کمک می کند.[8]
(شکل در فایل اصلی موجود است)
شکل 1-1- ساختمان فرمولی چند داروی ضد انعقادی خوراکی و همچنین ویتامین k . اتم کربن وارفارین که با ستاره مشخص شده است یک مرکز غیر قرینه می باشد.
1-2-3- مکانیسم عمل:
ضد انعقاد های کومارینی،گاما – کربوکسیلاسیون چندین بازمانده گلوتامات در پروترومبین و فاکتورهایی X,IX,VII و همچنین پروتوئین C که یک ضد انعقاد اندوژن است را مهار می کند. این مهار منجر به تشکیل مولکولهای ناکاملی شده که از نظر انعقادی فعال نیستند. این کربوکسیلاسیون پروتوئینی از نظر فیزیولوژی با غیر فعال شدن اکسیداتیو ویتامین k همراه است. داروهای ضد انعقاد مانع احیاء اپوکسید ویتامین kبه فرم فعال هیدروکینونی آن می شوند. تغییر جهشی در آنزیم ویتامین k اپوکسید ردوکتاز، ممکن است منجر به مقاومت ژنتیکی به وارفارین در انسان و مخصوصاً موش صحرایی شود. در شروع اثر وارفارین ممکن است 8 تا 12 ساعت تأخیر وجود داشته باشد.[9]
1-2-4- استفاده از وارفارین به عنوان آفت کش[24]:
وارفارین به عنوان یک داروی کشنده برای جانوران جونده هم استفاده می شود. و برای کنترل کردن موشها و همچنین موشهای خرمایی در محل های مسکونی،کارخانه ها و زمین های کشاورزی هم کاربرد دارد. عنصر سازنده فعال در سم موش خرمایی برودیفاکوم[25] است. که بیشتر وقت ها سوپروارفارین[26] نامیده می شود. زیرا عملکرد طولانی تر ی نسبت به وارفارین که به عنوان دارو استفاده می شود دارد و همچنین بدون بو و مزه است. و زمانی اثر گذار است که با طعمه (غذا) مخلوط شود. و همچنین در پوست حیوان تجمع پیدا می کند. استفاده از این سم برای انحطاط جمعیت جانوران جونده هم اکنون کا هش پیدا کرده زیرا امکان دارد نسبت به آن از خود مقاومت نشان بدهند.[10]
1-2-5- اثر دارویی وارفارین:
وارفارین شامل یک مخلوط راسمیک دو ایزومر فعال نوریR و S است. وارفارین S ، 5 بار توانایی بیشتری نسبت به ایزومرR وارفارین در مقابل ویتامین k دارد. وارفارین فعالیت کمتری نسبت به هپارین اما فواید بیشتری دارد. هپارین باید تزریق شود اما وارفارین خوارکی است. نیمه عمر وارفارین طولانی تر است و تنها مصرف آن یکبار در روز کافی است. هپارین باعث ایجاد پروترومبوتیک[27] می شود. هپارین[28] باعث تحریک آنتی بادی [29] می شود که در درجات کمتری تولید می شود و در نتیجه باعث افزایش خطر تشکیل لخته خون در عروق می شود اما وارفارین که نیمه عمر طولانی تر ی دارد اثر دارویی بهتر و بیشتری دارد. [11]
انواع قرص های وار فارین :
3 میلی گرم (آبی)
5 میلی گرم (صورتی)
7 میلی گرم ( قهوه ای)
1-2-6- اثرات وارفارین با گیاهان[30]:
1- درخت چهل سکه[31] : اگربه تنهایی استفاده شود باعث افزایش جریان خون در مغز می شود.،مانع از دیوانگی و بهتر شدن حافظه می شود. اما اگر بیمارانی که وارفارین می خورند آن را مصرف کنند باعث افزایش فشار خون و خون مردگی[32] درآنها می شود.