فصل اول:
مقدمه وبیان مسئله
1-1 مقدمه
2-1 سرطان سرویکس
در ایالات متحده، کانسر سرویکس ششمین سرطان توپر شایع پس از کارسینوم پستان، ریه، کولورکتال، آندومتر و تخمدان می‌باشد. سن متوسط بیماران در زمان تشخیص 52 سال بوده و توزیع کانسر سرویکس دارای دو پیک 39-35 سالگی و 64-60 سالگی می‌باشد. کانسر سرویکس هنوز هم یکی از علل عمده مرگ و میر ناشی از سرطان در بین زنان است. خطر ابتلا به سرطان سرویکس در مناطق جغرافیایی مختلف بسیار متفاوت است. (1)
3-1 عوامل خطر
1) نژاد : بروز کانسر سرویکس در آمریکایی‌های افریقایی تبار و در بومیان آمریکا حدود 2 برابر بیشتر از سفید پوستان و آسیایی‌ها است. این تفاوت تا حدود زیادی به عوامل اجتماعی اقتصادی وابسته است (ارتباط معکوس). تفاوت نژادی در میزان بقای بیماران نیز تأثیر می‌گذارد.(1)
2) عوامل جنسی و تولید مثلی : اولین مقاربت جنسی قبل از سن 16 سالگی در مقایسه با اولین نزدیکی پس از 20 سالگی، خطر سرطان سرویکس را دو برابر افزایش می‌دهد همچنین خطر کانسر سرویکس با تعداد شرکای جنسی نسبت مستقیم دارد. عوامل خطر فوق مستقل از هم هستند افزایش تعداد زایمان‌ها هم به عنوان یک عامل خطر مجزا عمل می‌کند. شواهد اندکی در حمایت از ارتباط میان سن منارک، سن منوپوز یا خصوصیات قاعدگیها و کارسینوم سرویکس وجود دارد. (1)
3) سیگار : عامل اتیولوژیک مهمی در ایجاد کارسینوم سلول سنگفرشی SCC سرویکس می‌باشد. خطر بروز بیماری در سیگاری‌ها دو برابر بیشتر است. بالاترین خطر مربوط به آنهایی است که برای مدت طولانی تعداد زیادی سیگار کشیده‌اند. سطح بالایی از نیکوتین در مخاط سرویکس سیگاری‌ها یافت می‌شود.(1)
4) مصرف ضدبارداری‌ها : با در نظر گرفتن عوامل مخدوش کننده، مصرف طولانی مدت (5 سال یا بیشتر) OCP خطر کانسر سرویکس را حدود 2 برابر افزایش می‌دهد. استفاده از روشهای سدمکانیکی برای جلوگیری از بارداری، بخصوص نوع ترکیبی مکانیکی و شیمیایی خطر کانسر سرویکس را کاهش می‌دهد که احتمالاً ناشی از کاهش مواجهه با عوامل عفونی می‌باشد. (1)
5) سرکوب ایمنی : به نظر می‌رسد ایمنی سلولی در ایجاد کانسر سرویکس دخیل باشد. در زنان مبتلا به نقص ایمنی (ناشی از پیوند کلیه یا عفونت HIV) نه تنها خطر بیماری بیشتر است بلکه پیشرفت به مرحله تهاجمی نیز سریعتر صورت می‌گیرد در زنان HIV مثبت مبتلا به کانسر سرویکس خطر عود و مرگ ناشی از کانسر بالاتر است.(1)
نقش ویروس پاپیلومای انسانی (HPV)
شواهد اپیدمیولوژیک حاکی از آن است که عفونت HPV در ایجاد SCC سرویکس نقش دارد. HPV DNA تقریباً در تمامی موارد (93%) کانسر سرویکس و ضایعات پیش ساز آن وجود دارد. به نظر نمی‌رسد عفونت HPV به تنهایی برای ایجاد کانسر سرویکس کافی باشد.
HPV باعث تشکیل زگیل در محل عفونت می شود. از میان بیش از 70 نوع مختلف HPV، 23 نوع ناحیه مقعدی تناسلی را آلوده می‌کنند. ویروس‌های با خطر سرطان زایی پایین شامل انواع 6، 11، 42، 43 و 44 با کوندیلوما آکومیناتا، مواردی از ضایعات اینترا اپی تلیال سنگفرشی (SIL) با درجه پایین و ندرتاً کانسر مهاجم همراهی دارند. ویروس‌های با خطر سرطان‌زایی شامل انواع 16، 18، 31، 45 و 56 معمولاً در زنان مبتلا به SIL درجه بالا (HGSIL) و سرطان مهاجم یافت می‌شوند. ویروس‌های با خطر سرطان‌زایی متوسط شامل انواع 33، 35، 41، 51 و 52 همراه با HGSIL و بعضاً کارسینوم مهاجم دیده شده‌اند.
عفونت HPV حاد سه پیامد بالینی به دنبال دارد : 1) عفونت ویروسی نهفته،
2) عفونت فعال که با پرولیفراسیون اپی تلیوم سنگفرشی به تومور‌های خوش خیم (زگیل) مشخص می‌گردد و 3) HPV با سرطان‌زایی بالا. در شروع دیسپلازی و کارسینوم سرویکس بخش‌های E6 وE7 ژنوم HPV اهمیت خاصی دارند. در HPV نوع 16 و 18 فرآورده‌های حاصل از E6 و E7 می‌توانند به ترتیب به محصولات ژن P53 و ژنهای سرکوبگر تومور رتینوبلاستوم (Rb) متصل شده و منجر به ترانسفورماسیون نئوپلاستیک گردند. (1)
حضور HPV به عنوان یک عامل ضروری اما ناکافی در پیدایش سرطان مهاجم سرویکس (SCC و آدنوکارسینوم) از سالها قبل پذیرفته شده است. اکثر عفونت‌های HPV خصوصاً مواردی که در سالهای نوجوانی و اوایل جوانی اتفاق افتاده‌اند، خودبخود پسرفت می‌کنند. انواع HPV براساس توانایی ایجاد نئوپلازی سرویس گروه‌بندی می‌شوند. آنهایی که ندرتاً در سرطان سرویکس یافت می‌شوند، جز ویروس‌های کم خطر و گروهی که حداقل گاهی در سرطان سرویکس یا CIN درجه بالا یافت می‌شوند، جزء ویروس‌های پرخطر تقسیم‌بندی می‌گردند (جدول 1-1).
جدول 1-1 : انواع ویروس پاپیلومای انسانی
(جدول در فایل اصلی موجود است)
نکته : انواع 16 و 18 ویروس پاپیلومای انسانی سردسته گروه پرخطر HPV هستند. ویروس‌های پرخطر در بیش از 90% ضایعات پیش سرطانی درجه بالا و در بیش از 80% سرطان‌های مهاجم حضور دارند.
E6 و E7 مناطق ژنتیکی مهم در HPV هستند. فرآورده‌های پروتئینی این نواحی به ترتیب با ژنهای سرکوبگر تومور p53 و pRB ترکیب شده و آنها را از کار می‌اندازند. به نظر می‌رسد مواجهه با HPV اصولاً از طریق تماس نزدیک جنسی و نه لزوماً مقاربت رخ دهد.
پاسخ ایمنی مسؤول پسرفت عفونت HPV شناخته شده است. بیماران دچار نقض ایمنی علیرغم درمان مکرر قادر به پاکسازی عفونت HPV خود نیستند. در زنان جوانی که اولین بار با HPV مواجه شده‌اند، عفونت بیشتر به شکل CIN1 تظاهر خواهد کرد. ضایعات CIN2 یا CIN3 بیشتر تمایل دارند در اواسط یا اواخر دهه چهارم عمر تظاهر کنند. تمامی ضایعات فوق غالباً توسط ویروس‌های پرخطر پدید می‌آیند.
زنانی که با وجود داشتن سیتولوژی طبیعی مبتلا به انواع پرخطر عفونت HPV در سرویکس هستند، طی یک دوره چند ساله در معرض خطر بیماری پیش تهاجمی با درجه بالا قرار می‌گیرند. اهمیت یافته‌های فوق در سنین بالای 30 سال افزایش چشمگیری می‌یابد. زنان هوموسکسوئل نیز در معرض عفونت HPV قرار داشته و نیازمند غربالگری با پاپ اسمیر هستند.
از آنجا که HPV قابل کشت نیست، تشخیص آن از طریق شناسایی DNA با آزمایشاتی نظیر PCR صورت می‌گیرد آلودگی نمونه با اسپرم، گلبول‌های سفید یا مخاط مردانه ممکن است با نتایج مثبت کاذب تست DNA HPV همراه باشد. HC II یک روش نسبتاً ساده و ارزان برای شناسایی DNA بوده و تنها تست بالینی مناسبی است که توسط FDA برای تشخیص HPV تأیید شده است (با حساسیت و دقت مشابه با PCR). (1)
5-1 تظاهرات بالینی
شایعترین علامت کانسر سرویکس خونریزی یا ترشح غیر طبیعی از واژن است. خونریزی غیرطبیعی ممکن است به بصورت لکه بینی بعد از مقاربت، خونریزی بین قاعدگیها، منوراژی یا لکه بینی پس از یائسگی باشد. خونریزی مزمن ممکن است با علایم آنمی از قبیل خستگی پذیری همراه باشد.
نکته : کارسینوم پیشرفته یا نکروتیک می‌تواند با ترشح واژینال خونابه‌ای یا زرد رنگ و اغلب بدبو همراه باشد.
درد لگنی ممکن است در اثر پیشرفت موضعی یا نکروز تومور روی دهد. گسترش تومور به جدار لگن می‌تواند منجر به درد سیاتیک یا درد پشت ناشی از انسداد مجاری ادراری و هیدرونفروز گردد. متاستاز تومور به غدد لنفاوی ایلیاک و پارا آئورتیک با گسترش به ریشه‌های عصبی لومبوساکرال با درد پشت در این ناحیه تظاهر می‌کند. علایم ادراری یا رکتال (هماچوری، هماتوشزی، فیستول) به دلیل تهاجم به مثانه یا رکتوم در کارسینوم پیشرفته سرویکس دیده می‌شود. (1)
یافته‌های بالینی
کارسینوم مهاجم سرویکس طیف وسیعی از تظاهرات را به نمایش می‌گذارد. ضایعات اولیه ممکن است به صورت یک ناحیه سفت یا زخم موضعی یا برجستگی گرانولر که با دستکاری به آسانی خونریزی می‌کند، تظاهر کنند. تومور‌های پیشرفته‌تر در ظاهر به 3 شکل اگزوفیتیک، اندوفیتیک یا ارتشاحی (انفیلتراتیو) هستند. تومور‌های اگزوفیتیک ظاهر پولیپوئید یا پاپیلری دارند و با دستکاری خونریزی می‌کنند. تومور‌های اندوفیتیک معمولاً زخمی یا ندولر بوده، در کانال اندوسرویکال تشکیل می‌شوند، اغلب به عمق استرومای سرویکس تهاجم کرده و یک سرویکس بزرگ، سفت و بشکه‌ای شکل به وجود می‌آورند و فقط در معاینه رکتوواژینال تشخیص داده می‌شوند. الگوی ارتشاحی سبب نکروز نسج اطراف و اروزیون نشانه‌های آناتومیک طبیعی می‌شود. (1)
گسترش بیماری
گسترش پارامتریال
سلولهای تومور عموماً از طریق لنفاتیک پارامتریال انتشار می‌یابند (شکل1-52). با شیوع کمتر، تومور مرکزی با گسترش مستقیم از طریق لیگامان کاردینال (Mackenrodt) به جدار لگن دست‌اندازی می‌کند. درگیری شدید قسمت میانی این لیگامان ممکن است منجر به انسداد حالب و بروز هیدرونفروز گردد. (1)
درگیری غدد لنفاوی
غدد لنفاوی لگن معمولاً اولین محل انتشار لنفاتیک کانسر سرویکس هستند. غدد لنفاوی اوبتراتور، ایلیاک خارجی و هیپوگاستریک شایعترین گروه‌های درگیر هستند. غدد گلوتئال تحتانی و پره ساکرال کمتر درگیر می‌شوند. درگیری ثانویه غده‌ای (ایلیاک مشترک، پاراآئورتیک) در غیاب بیماری غده‌ای لگنی نادر است. درصد درگیری غدد لنفاوی ارتباط مستقیم با حجم تومور اولیه دارد. ندرتاً آمبولیزاسیون لنفاتیک رتروگراد باعث درگیری غدد اینگوینال می‌شود. در بیماری پیشرفته موضعی لگنی ممکن است متاستاز به غدد اسکالن شناسایی شود. ارزیابی بالینی دقیق کشاله ران و حفره سوپراکلاویکولر نیز ضرورت دارد. (1)
گسترش به واژن
وقتی تومور اولیه از محدوده سرویکس تجاوز کند، اغلب (50% موارد) قسمت فوقانی واژن درگیر می‌شود. گسترش قدامی از طریق سپتوم وزیکوواژینال شایعترین راه انتشار بوده و مسدود شدن فاصله بین مثانه و تومور سرویکس درمان جراحی را دشوار یا غیرممکن می‌سازد کولدوساک (بن بست داگلاس) در خلف همچون یک سد آناتومیک در برابر انتشار مستقیم تومور به رکتوم عمل می‌کند. (1)
درگیری مثانه و رکتوم
در غیاب بیماری پارامتر در اطراف، گسترش قدامی و خلفی کانسر سرویکس به مثانه و رکتوم ناشایع است. تنها در 20% بیماران مبتلا به درگیری جدار لگن، تهاجم به مثانه در بیوپسی دیده می‌شود.(1)
درگیری آندومتر
درگیری آندومتر در 10-12% بیماران مبتلا به کانسر سرویکس که تحت جراحی قرار گرفته‌اند، یافت شده است. اگرچه گسترش به آندومتر مرحله (stage) بیماری را تغییر نمی‌دهد، لیکن میزان بقا را کاهش داده و احتمال متاستاز دور دست را افزایش می‌دهد. (1)
متاستاز به تخمدان
متاستاز به تخمدان در کانسر سرویسک نادر بوده و از طریق ارتباطات لنفاتیک بین رحم و آدنکس اتفاق می‌افتد. در حین جراحی، متاستاز به تخمدان در کمتر از 1% موارد SCC و بیشتر از 1% موارد آدنوکارسینوم مشاهده می‌شود.(1)
انتشار هماتوژن
انتشار هماتوژن کانسر سرویکس شایع نیست. شایعترین نواحی انتشار خونی عبارتند از ریه، کبد و استخوان متاستاز به روده، آدرنال، طحال و مغز فوق‌العاده نادر است. (1)
7-1 تشخیص و مرحله‌بندی
تشخیص و ارزیابی گسترش بیماری
پیش از شروع درمان کانسر سرویکس باید پاتولوژی بیماری مهاجم تأیید گردد. روش مرحله بندی FIGO برمبنای ارزیابی بالینی (مشاهده، لمس، کولپوسکوپی)، رادیوگرافی قفسه سینه، کلیه‌ها و سیستم اسکلتی و ECC وبیوپسی استوار است. لنفانژیوگرافی، آرتریورگرافی،CT و MRI و لاپاروسکوپی یا لاپارووتومی نباید برای مرحله‌بندی بالینی استفاده شوند.
در مرحله IA1 (کارسینوم با تهاجم جزئی) خطر بیماری متاستاتیک بسیار اندک بوده و می‌توان از درمان‌های محافظه کارانه بهره گرفت. 38% بیماران درمرحله I، 32% در مرحله II، 26% درمرحله III و 4% در مرحله IV بیماری هستند. (1)